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岩倉研究室Iwakura Lab.

岩倉 洋一郎 教授Yoichiro Iwakura
1970年京都大学理学部卒、同大学院博士課程中退後、京都大学ウイルス研究所助手、1978年より2年間米国Sloan-Ketteringがん研究所留学、1985年東京大学医科学研究所助教授、1992年同実験動物研究施設教授、施設長。1998年同ヒト疾患モデル研究センター（現システム疾患モデル研究センター）教授、センター長。2012年東京理科大学教授。
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　疾病の多くは自己の遺伝子の異常、あるいは病原性遺伝子の侵入によって引き起こされます。従って、新しい治療法を開発するためには、遺伝子の機能を知り、疾病との関係を理解することが重要です。このとき、病気は個体レベルでおこる異常であることから、病気の発症過程における遺伝子の役割を理解するためには、試験管の中での解析だけでなく、個体レベルの解析が必要です。個体レベルで遺伝子の働きを調べるには、特定の遺伝子を外から導入したマウス（トランスジェニックマウス）を作製したり、逆に特定の遺伝子の機能を失わせたマウス（ノックアウト（KO）マウス）を作製したりして、どのような異常が生じるかを解析することが有効です。私達の研究室では特定の遺伝子を個体レベルで改変することができる発生工学手法を早くから取り入れ、疾患モデルの開発や遺伝子の機能の解析を行ってきました。この結果、これまでに100種類を超える遺伝子改変マウスの作製に成功し、病気の発症に関わる多くの遺伝子を同定すると共に、病態形成おけるこれらの遺伝子の役割を明らかにすることができました。これらの遺伝子の多くは、現在世界的に患者が多く、有効な治療法の開発が望まれている自己免疫疾患やアレルギーに関連するものです。これらのマウスを利用することによって病気の発症機構を解明し、新たな治療法の開発につなげたいと考えています。

自己免疫疾患・アレルギー発症におけるサイトカインの役割

　関節リウマチモデルマウスとサイトカインKOマウスを用いた研究から、関節炎の発症にはTNFやIL-1、IL-6、IL-17など多くのサイトカインが関与していることが分かりました。その結果、これらのサイトカインを標的とする治療薬が作られ、これまで難しかった治療が大きく前進しました。

　日本には約70万人の関節リウマチの患者がいます。私達は、その発症機構の解明を目指し、発生工学手法により二つの関節リウマチモデルを作製しました。一つはHTLV-Iとよばれる人白血病ウイルスのトランスジェニックマウスであり（Iwakura et al., Science, 1991）、もう一つはIL-1の阻害因子であるIL-1レセプターアンタゴニストのKOマウスです（Horai et al., J. Exp. Med., 2000）。　これらのモデルを解析した結果、発症にはIL?IやIL-17などのサイトカインと呼ばれる分子が重要な役割を果たしていることがわかりました （Nakae et al., Immunity, 2002）。これらのサイトカインは関節炎以外のアレルギーや感染防御でも重要な役割を果たしていることが分かりつつあります。現在、これらのサイトカインのファミリー分子やその下流で活性化される分子について、その機能を詳しく調べており、これらの分子の活性を制御することで病気を治療することを目指しています（Iwakura et al., Immunity, 2011）。

自己免疫・アレルギー発症におけるDCIRの役割

　私達はDcir遺伝子の発現が関節炎のモデルマウスで亢進している事を見つけました。DCIRはC型レクチンの一種で、樹状細胞で強く発現しています。興味深い事に、DCIR欠損マウスは加齢に伴い、全身関節の強直を伴う付着部炎や唾液腺炎などの自己免疫疾患を自然発症する事が分かりました（Fujikado et al., Nat. Med., 2008）。このマウスでは抗原提示能を持つ樹状細胞の割合が異常に増加していることから、DCIRは樹状細胞の分化増殖を負に制御しており、欠損マウスでは抗原提示能が過剰になることで自己免疫を発症することが分かりました。また、これらのマウスは免疫系の異常と共に、骨代謝の異常も認められています。したがって、DCIRは免疫系の恒常性のみではなく、骨代謝系の恒常性維持にも重要な役割を果たしているものと考えられ、関節リウマチや骨粗鬆症などの新たな治療標的として注目されます。現在、生体におけるDCIRの役割やその活性の制御メカニズムについて、さらに詳細な解析を行うとともに、他のC型レクチンについても遺伝子欠損マウスを作製してその機能を解析しています。

腸管免疫の恒常性維持におけるC型レクチンやサイトカインの役割

IL-17産生性T細胞（Th17）の分化と機能

　細菌、ウイルスなどに感染した場合、宿主はこれらの病原体を認識することにより宿主の生体防御システムを発動し、病原体を排除します。C型レクチンはこのような病原体を認識して宿主に防御応答を引き起こさせる分子の一つで、病原体に特有の糖鎖構造を認識する事が知られています。我々は、C型レクチンの一つであるDectin-1が真菌の細胞壁に存在するβグルカンを認識し、一方、Dectin-2はαマンナンを認識して、カンジダやカリニなどの真菌感染防御に重要な役割を果たしている事を明らかにしました（Saijo et al., Nat. Immunol., 2007; Immunity, 2010）。興味深い事にこれらのDectin-1やDectin-2を介したシグナルは優先的にIL-17産生細胞の分化を誘導する事や、IL-17は腸管での細菌感染防御に重要役割を果たしている事、などが分かってきました（Ishigame et al., Immunity, 2009）。βグルカンやαマンナンは病原性の真菌だけではなく、キノコや酵母、海藻などなどにも多く含まれている事から、これらの食物は腸管の免疫の恒常性に大きな影響を与える事が考えられます。現在、種々の食物成分が腸管免疫や全身免疫に与える影響を検討し、アレルギーの予防や健康増進に役立てたいと考えています。

実績

論文・総説など （これまでに発表した652報の英文論文のうち主要なもの）

  • Tang, C.*, Makusheva, Y.*, Sun, H., Han, W., and Iwakura, Y.  Myeloid C-type lectin receptors in skin/mucoepithelial diseases and tumors.J. Leukoc. Biol., (2019). *equally contributed. Invited review.
  • Akitsu, A., and Iwakura, Y. Interleukin 17-producing γδ T (γδ17) cells in inflammatory diseases.  Immunology, 155, 418-426 (2018).  An invited review.
  • Tang, C., Kakuta, S., Shimizu, K., Kadoki, M., Kamiya, T., Shimazu, T., Ishigame H., Nakae, S., and Iwakura, Y. Suppression of IL-17F, but not IL-17A, is effective to prevent colitis by inducing Tregs through modification of intestinal microbiota.  Nat. Immunol., 19, 755-765 (2018).
  • Kamiya, T., Tang, C., Kadoki, M., Oshima, K., Hattori, M., Saijo, S., Adachi, Y., Ohno, N., and Iwakura, Y. β-glucans in food modify colonic microflora by inducing antimicrobial protein, calprotectin, in a Dectin-1-induced-IL-17F-dependent manner.  Mucosal Immunol., 11, 763-773 (2018).
  • Tang, C., Kamiya, T., Liu, Y., Kadoki, M., Kakuta, , Oshima, K., Hattori, M., Takeshita, K., Kanai, T., Saijo, S., and Iwakura, Y. Inhibition of Dectin-1 signaling ameliorates colitis by inducing Lactobacillus-mediated regulatory T cell expansion in the intestine. Cell Host & Microbe, 18, 183-197 (2015).
  • Murayama, M. A., Kakuta, S., Inoue, A., Umeda, N., Yonezawa, T., Maruhashi, T., Tateishi, K., Ishigame, I., Yabe, R., Ikeda, S., Seno, A., Chi, H. H., Hashiguchi, Y., Kurata, R., Tada, T., Kubo, S., Sato, N., Liu, Y., Hattori, M., Saijo, S., Matsushita, M., Fujita, T., Sumida, T., and Iwakura, Y. CTRP6 is an endogenous complement regulator that can effectively treat induced arthritis.  Nat. Commun., 6, 8483 (2015).
  • Murayama, M. A., Kakuta, S., Maruhashi, T., Shimizu, K., Seno, A., Kubo, S., Sato, N., Saijo, S., Hattori, M., and Iwakura, Y. CTRP3 plays an important role in the development of collagen-induced arthritis in mice.  Biochem. Biophys. Res. Commun., 443, 42-48 (2013).
  • Iwakura, Y., Ishigame, H., Saijo, S., and Nakae, S. Functional specialization of IL-17 family members. Immunity, 34, 149-162 (2011).
  • Saijo, S., Ikeda, S., Yamabe, K., Kakuta, S., Ishigame, H., Akitsu, A., Fujikado, N., Kusaka, T., Kubo, S., Chung, S., Komatsu, R., Miura, N., Adachi, Y., Ohno, N., Shibuya, K., Yamamoto, N., Kawakami, K., Yamasaki, S., Saito, T., Akira, S., and Iwakura, Y. Dectin-2 recognition of α-mannans and induction of Th17 differentiation is essential for host defense against Candida albicans. Immunity, 32, 681-691 (2010).
  • Ishigame, H., Kakuta, S., Nagai, T., Nambu, A., Komiyama, Y., Kadoki, M., Tanahashi, Y., Akitsu, A., Kotaki, H., Sudo, K., Nakae, S., Sasakawa, C., and Iwakura, Y. Differential roles of IL-17A and IL-17F in host defense against mucoepithelial bacterial infection and allergic responses. Immunity, 30, 108-119 (2009).
  • Fujikado, N., Saijo, S., Yonezawa, T., Shimamori, K., Ishii, A., Sugai, S., Kotaki, H., Sudo, K., Nose, M., and Iwakura, Y. Dcir deficiency causes development of autoimmune diseases in mice due to excess expansion of dendritic cells. Nature Med., 14, 176-180 (2008).
  • Saijo, S., Fujikado, N., Furuta, T., Chung, S., Kotaki, H., Seki, K., Sudo, K., Akira, S., Adachi, Y., Ohno, N., Kinjo, T., Nakamura, K., Kawakami, K., and Iwakura, Y. Dectin-1 is required for host defense against Pneumocystis carinii but not against Candida albicans. Nature Immunol., 8, 39-46 (2007).
  • Horai, R., Nakajima, A., Habiro, K., Kotani, M., Nakae, S., Matsuki, T., Nambu, A., Saijo, S., Kotaki, H., Sudo, K., Okahara, A., Tanioka, H., Ikuse, T., Ishii, N., Schwartzberg, P. L., Abe, R., and Iwakura, Y. TNFα is crucial for the development of autoimmune arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. J. Clin. Invest., 14, 1603-1611 (2004).
  • Nakae, S., Saijo, S., Horai, R., Sudo, K., Mori, S., and Iwakura, Y. IL-17 production from activated T cells is required for the spontaneous development of destructive arthritis in mice deficient in IL-1 receptor antagonist. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 5986-5990 (2003).
  • Nakae, S., Komiyama, Y., Nambu, A., Sudo, K., Iwase, M., Homma, I., Sekikawa, K., Asano, M., and Iwakura, Y. Antigen-specific T cell sensitization is impaired in IL-17-deficient mice, resulting in the suppression of allergic cellular and humoral responses. Immunity, 17, 375-387 (2002).
  • Horai, R., Saijo, S., Tanioka, H., Nakae, S., Sudo, K., Okahara, A., Ikuse, T., Asano, M., and Iwakura, Y. Development of chronic inflammatory arthropathy resembling rheumatoid arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. J. Exp. Med., 191, 313-320 (2000).
  • Iwakura, Y., Tosu, M., Yoshida, E., Takiguchi, M., Sato, K., Kitajima, I., Nishioka, K., Yamamoto, K., Takeda, T., Hatanaka, M., Yamamoto, H., and Sekiguchi, T. Induction of inflammatory arthropathy resembling rheumatoid arthritis in mice transgenic for HTLV-I. Science, 253, 1026-1028 (1991).

Yoichiro Iwakura Professor
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Selected publications:

  • Tang, C., Makusheva, Y., Sun, H., Han, W., and Iwakura, Y.  Myeloid C-type lectin receptors in skin/mucoepithelial diseases and tumors.J. Leukoc. Biol., (2019). Invited review
  • Akitsu, A., and Iwakura, Y. Interleukin 17-producing γδ T (γδ17) cells in inflammatory diseases.  Immunology, 155, 418-426 (2018).  An invited review.
  • Tang, C., Kakuta, S., Shimizu, K., Kadoki, M., Kamiya, T., Shimazu, T., Ishigame H., Nakae, S., and Iwakura, Y. Suppression of IL-17F, but not IL-17A, is effective to prevent colitis by inducing Tregs through modification of intestinal microbiota.  Nat. Immunol., 19, 755-765 (2018).
  • Kamiya, T., Tang, C., Kadoki, M., Oshima, K., Hattori, M., Saijo, S., Adachi, Y., Ohno, N., and Iwakura, Y. β-glucans in food modify colonic microflora by inducing antimicrobial protein, calprotectin, in a Dectin-1-induced-IL-17F-dependent manner.  Mucosal Immunol., 11, 763-773 (2018).
  • Tang, C., Kamiya, T., Liu, Y., Kadoki, M., Kakuta, , Oshima, K., Hattori, M., Takeshita, K., Kanai, T., Saijo, S., and Iwakura, Y. Inhibition of Dectin-1 signaling ameliorates colitis by inducing Lactobacillus-mediated regulatory T cell expansion in the intestine. Cell Host & Microbe, 18, 183-197 (2015).
  • Murayama, M. A., Kakuta, S., Inoue, A., Umeda, N., Yonezawa, T., Maruhashi, T., Tateishi, K., Ishigame, I., Yabe, R., Ikeda, S., Seno, A., Chi, H. H., Hashiguchi, Y., Kurata, R., Tada, T., Kubo, S., Sato, N., Liu, Y., Hattori, M., Saijo, S., Matsushita, M., Fujita, T., Sumida, T., and Iwakura, Y. CTRP6 is an endogenous complement regulator that can effectively treat induced arthritis.  Nat. Commun., 6, 8483 (2015).
  • Murayama, M. A., Kakuta, S., Maruhashi, T., Shimizu, K., Seno, A., Kubo, S., Sato, N., Saijo, S., Hattori, M., and Iwakura, Y. CTRP3 plays an important role in the development of collagen-induced arthritis in mice.  Biochem. Biophys. Res. Commun., 443, 42-48 (2013).
  • Iwakura, Y., Ishigame, H., Saijo, S., and Nakae, S. Functional specialization of IL-17 family members. Immunity, 34, 149-162 (2011).
  • Saijo, S., Ikeda, S., Yamabe, K., Kakuta, S., Ishigame, H., Akitsu, A., Fujikado, N., Kusaka, T., Kubo, S., Chung, S., Komatsu, R., Miura, N., Adachi, Y., Ohno, N., Shibuya, K., Yamamoto, N., Kawakami, K., Yamasaki, S., Saito, T., Akira, S., and Iwakura, Y. Dectin-2 recognition of α-mannans and induction of Th17 differentiation is essential for host defense against Candida albicans. Immunity, 32, 681-691 (2010).
  • Ishigame, H., Kakuta, S., Nagai, T., Nambu, A., Komiyama, Y., Kadoki, M., Tanahashi, Y., Akitsu, A., Kotaki, H., Sudo, K., Nakae, S., Sasakawa, C., and Iwakura, Y. Differential roles of IL-17A and IL-17F in host defense against mucoepithelial bacterial infection and allergic responses. Immunity, 30, 108-119 (2009).
  • Fujikado, N., Saijo, S., Yonezawa, T., Shimamori, K., Ishii, A., Sugai, S., Kotaki, H., Sudo, K., Nose, M., and Iwakura, Y. Dcir deficiency causes development of autoimmune diseases in mice due to excess expansion of dendritic cells. Nature Med., 14, 176-180 (2008).
  • Saijo, S., Fujikado, N., Furuta, T., Chung, S., Kotaki, H., Seki, K., Sudo, K., Akira, S., Adachi, Y., Ohno, N., Kinjo, T., Nakamura, K., Kawakami, K., and Iwakura, Y. Dectin-1 is required for host defense against Pneumocystis carinii but not against Candida albicans. Nature Immunol., 8, 39-46 (2007).
  • Horai, R., Nakajima, A., Habiro, K., Kotani, M., Nakae, S., Matsuki, T., Nambu, A., Saijo, S., Kotaki, H., Sudo, K., Okahara, A., Tanioka, H., Ikuse, T., Ishii, N., Schwartzberg, P. L., Abe, R., and Iwakura, Y. TNFα is crucial for the development of autoimmune arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. J. Clin. Invest., 14, 1603-1611 (2004).
  • Nakae, S., Saijo, S., Horai, R., Sudo, K., Mori, S., and Iwakura, Y. IL-17 production from activated T cells is required for the spontaneous development of destructive arthritis in mice deficient in IL-1 receptor antagonist. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 5986-5990 (2003).
  • Nakae, S., Komiyama, Y., Nambu, A., Sudo, K., Iwase, M., Homma, I., Sekikawa, K., Asano, M., and Iwakura, Y. Antigen-specific T cell sensitization is impaired in IL-17-deficient mice, resulting in the suppression of allergic cellular and humoral responses. Immunity, 17, 375-387 (2002).
  • Horai, R., Saijo, S., Tanioka, H., Nakae, S., Sudo, K., Okahara, A., Ikuse, T., Asano, M., and Iwakura, Y. Development of chronic inflammatory arthropathy resembling rheumatoid arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. J. Exp. Med., 191, 313-320 (2000).
  • Iwakura, Y., Tosu, M., Yoshida, E., Takiguchi, M., Sato, K., Kitajima, I., Nishioka, K., Yamamoto, K., Takeda, T., Hatanaka, M., Yamamoto, H., and Sekiguchi, T. Induction of inflammatory arthropathy resembling rheumatoid arthritis in mice transgenic for HTLV-I. Science, 253, 1026-1028 (1991).