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宮本研究室Miyamoto-Sato Lab.

宮本 悦子 総研院教授 Etsuko Miyamoto-Sato
東京理科大学 理学部 化学科 卒業。卒業後、日本IBMを経て、東芝情報通信研究所において高機能材料の研究に従事。2000年4月から約10年間、慶應義塾大学理工学研究科と先導研究センターにおいて、助教、講師、准教授を経て、文科省振興調整費やゲノムネットワークプロジェクトに参加。2011年4月から、東京大学医科学研究所インタラクトーム医科学社会連携部門 部門長。2014年10月より東京理科大学にてJST-START宮本プロジェクトなどを経て、2019年4月より東京理科大学 研究推進機構 総合研究院 教授。
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遺伝子やタンパク質は、単独ではなく、分子間相互作用の中で役割を果たしています。生体分子間の相互作用の総体(インタラクトーム)は、がんなど病気の進行に従って、個々の人に特有な変化を示して行きます。インタラクトーム解析の独自技術を基盤として、病気の標的分子の同定・検証・制御が動的に可能な新技術を研究すること(「インタラクトーム医科学」)で、個別化医療やオミクス統合解析の発展に貢献することを目指しています。

独自技術のIVV ディスプレイ法とは?

簡単にコピー出来る遺伝子と異なりタンパク質のコピー(増幅と検出)は困難であるという課題を、ピューロマイシン(図1)を利用して解決し、この技術を、ポストゲノム時代のタンパク質の機能解析(網羅的タンパク質間相互作用解析:インタラクトーム解析)に応用しました。ピューロマイシンはtRNA 3’末端ミミックなので(図1)、リボソームのAサイトに入り、翻訳されたタンパク質のC末端と連結する性質を持ちます。よって、mRNAの3’末端にライゲーションされたピューロマイシンを介して、「遺伝子型(mRNA)」と「表現型(タンパク質)」が連結します(図2)。このタンパク質は自身のmRNAタグを持つため、「逆転写とPCR(RT-PCR)」で配列を増幅することができます。すなわち、タンパク質が遺伝子のように高感度に検出可能となります。このタンパク質の高感度検出ツールを用いて、個の医療に役立つための次世代シーケンサを活用した細胞丸ごとインタラクトーム「IVVスクエアプロジェクト」を進めています。

次世代標的同定「IVVスクエアプロジェクト」:細胞丸ごとインタラクトーム

「IVVディスプレイ法」を用いて、文科省ゲノムネットワークプロジェクトにおいて、ヒト転写因子を中心とした1,000相互作用を越えるデータを産出しました。世界的に有名なBINDなどの公共データベースから公開され、IVVデータは、世界中の人に使われています。

 
IVVディスプレイ法を、がんなどのパーソナル医療(オミクス統合解析)へ応用するため、次世代シーケンサ(NGS)と融合したハイスループットでかつ医療への応用に適した信頼性の高い解析技術(IVV-HiTSeq法:図4)を発表しました。この技術は、これまで解決出来なかったインタラクトーム解析の「偽陽性問題」を、配列の濃縮曲線から偽陽性判定することで、90%の信頼性を達成しました(図4)。IVV-HiTSeq法は、タンパク質間相互作用のみならず、代謝物、食品成分、医薬品等などと生体分子の相互作用を解析して、低分子化合物の作用機序の解明や副作用やドラッグリポジショニングに応用可能です。また、次世代IVV法として、がん「パーソナル医療」へ向けたがん細胞の丸ごと解析が可能な技術「IVVスクエア」を生み出すことを目指しています。IVVスクエア技術が完成すれば、パーソナルゲノム研究のみならず、進化分子工学的に、分子間相互作用の起原や進化の研究への新しい挑戦が可能となります。

次世代標的検証「TUSマウスプロジェクト」:胎生致死マウスを救え!

遺伝子の機能解析は、遺伝子をノックアウトしたノックアウトマウスを作製する方法が一般的で、生命科学や医学の進歩に無くてはならない重要な技術となっています。IVV法のインタラクトームデータから得られた疾患の標的タンパク質についても、このような機能解析技術を利用した検証実験が必要となります。遺伝子操作によるノックアウトマウスは、胎生致死の問題や動的解析が自由に出来ない等の問題があります。胎生致死の問題は、データが得られないだけでなく、マウスの犠牲が伴います。また、機能解析において、遺伝子の転写を制御して、発現量を1/0(100%か0%)に制御することが出来ますが、その中間的な制御(25%や75%など)はまだまだ困難です。それらの問題を解決するために、転写レベルのmRNA量の制御ではなく、翻訳後、直接的にタンパク質量の制御が可能な動的解析モデルマウスとして、「TUSマウス」の研究開発を進めています(図5)。

次世代標的制御 「ケミカルノックダウンプロジェクト」:タンパクノックダウン

機能解析ツールは、DNAレベルで操作する遺伝子ノックアウトマウス、RNAレベルで操作するRNAi(RNA干渉)による遺伝子ノックダウンが研究されて来ています。セントラルドグマから考えられる次の機能解析技術は、タンパク質レベルで操作する機能解析ツールとして、タンパク質のノックダウン技術が期待されます(図6)。我々は、インタラクトーム解析を基にして、相互作用する化合物によるタンパク質の分解(ノックダウン)を研究しています。化合物によるノックダウン「ケミカルノックダウン」は、遺伝子操作が全くいらない機能解析技術であり、実現すれば、化合物を添加するだけで、細胞のリアルタイムな動的観察や動的機能解析の有用なツールとなります。また、実験動物では、遺伝子改変の必要がないため、実験に使用するマウスの数を大幅に削減することが可能となります。将来的には、疾患の標的タンパク質を同定(診断)し、その標的を分解する新しい薬(治療)を提供することを目指しています。

実績

これまで発表した約60の学術論文・総説・書籍から、2000年以降の代表的なものを抜粋。

論文

  • 1.Lijuan Huang, Masaaki Ozawa, Etsuko Miyamoto‐Sato:Development of a novel conditional knockdown mouse based on YB‐1 protein degradation.  GENES TO CELLS 23(9):733-737(2018)
  • 2. Ohashi,H.,Miyamoto-Sato,E.:Cell-free technologies for proteomics and protein engineering. PPL. 23(9):819-827(2016)
  • 3. Shinzawa, M., Konno, H., Qin, J., Akiyama, N., Miyauchi, M., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa, H., Akiyama, T. and Inoue, J.: Catalytic subunits of the phosphatase calcineurin interact with NF-κB-inducing kinase (NIK) and attenuate NIK-dependent gene expression. Sci. Rep., 5:10758 (2015)
  • 4. Ohashi, H., Hasegawa, M., Wakimoto, K. and Miyamoto-Sato, E.: Next-generation sequencing technologies for multiomics approaches including interactome sequencing. Biomed Res. Int., 2015:104209 (2015)
  • 5. Ohashi, H., Fujimori, S., Hirai, N., Yanagawa H. and Miyamoto-Sato, E.: Analysis of Transcription Factor Networks Using IVV Method. Methods Mol. Biol., 1164:15-22 (2014)
  • 6. Akiyama, T., Shiraishi, T., Qin, J., Konno, H., Akiyama, N., Shinzawa, M., Miyauchi, M., Takizawa, N., Yanai, H., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa H., Yong, W., Shou, W. and Inoue, J.: Mitochondria–nucleus shuttling FK506-binding protein 51 interacts with TRAF proteins and facilitates the RIG-I-like receptor-mediated expression of type I IFN. PLoS ONE, 9(5):e95992 (2014)
  • 7. Ohashi, H. and Miyamoto-Sato, E.: Toward personalized medicine mediated by mRNA display-based interactome approaches. Int. J. Mol. Sci., 5(4):6717-6724 (2014)
  • 8. Ohashi, H., Ishizaka, M., Hirai, N. and Miyamoto-Sato, E.: Efficiency of puromycin-based technologies mediated by release factors and a ribosome recycling factor. Protein Eng. Des. Sel., 26(8):533-537 (2013)
  • 9. Fujimori S., Hirai N., Ohashi H., Masuoka K., Nishikimi A., Fukui Y., Washio T., Oshikubo T., Yamashita T. and Miyamoto-Sato, E.: Next-generation sequencing coupled with a cell-free display technology for high-throughput production of reliable interactome data. Sci. Rep., 2:691 (2012)
  • 10. Fujimori, S., Hino, K., Saito, A., Miyano, S. and Miyamoto-Sato, E.: PRD: A protein–RNA interaction database. Bioinformation, 8(15):729-730 (2012)
  • 11. Fujimori, S., Hirai, H., Masuoka, K., Oshikubo, T., Yamashita, T., Washio, T., Saito, A., Nagasaki, M., Miyano, S. and Miyamoto-Sato, E.: IRView: a database and viewer for protein interacting regions. Bioinformatics, 28(14):1949-1950 (2012)
  • 12. Ohashi, H. and Miyamoto-Sato, E.: A next generation evolutionary molecular engineering system and the future prospects. Viva Origino, 40(suppl):25 (2012)
  • 13. Ozawa, Y., Saito, R., Fujimori, S., Kashima, H., Ishizaka, M., Yanagawa, H., Miyamoto-Sato E. and Tomita, M.: Protein complex prediction via verifying and reconstructing the topology of domain-domain interactions. BMC Bioinformatics, 11:350. (2010)
  • 14. Miyamoto-Sato, E., Fujimori, S., Ishizaka, M., Hirai, N., Masuoka, K., Saito, R., Ozawa, Y., Hino, K., Washio, T., Tomita, M., Yamashita, T., Oshikubo, T., Akasaka, H., Sugiyama, J., Matsumoto, Y. and Yanagawa, H.: A comprehensive resource of interacting protein regions for refining human transcription factor networks. PLoS ONE, 5(2):e9289 (2010)
  • 15. Matsumura, N., Tsuji, T., Sumida, T., Kokubo, M., Onimaru, M., Doi, N., Takashima, H., Miyamoto-Sato, E. and Yanagawa, H.: mRNA display selection of a high-affinity, Bcl-XL-specific binding peptide. FASEB J., 24(7):2201-2210 (2010)

総説

  • 宮本悦子 : 『日本薬理学雑誌』最近の話題:プレシジョンメディシン時代を拓くケミカルノックダウン創薬,153(6)2019
  • 諸橋賢吾、宮本悦子 :共同企画、 『医学の歩み』特集企画-インタラクトーム医科学のすすめ-,259(8), 2016
  • 宮本悦子: 『医学の歩み』特別企画-インタラクトーム医科学のすすめ-「はじめに」,259(8), 2016
  • 大橋広行、長谷川舞衣、宮本悦子. 『医学の歩み』特別企画-インタラクトーム医科学のすすめ-「インタラクトームが拓く未来医療」,259(8): 825-831, 2016
  • 小沢正晃, 宮本悦子. 次世代シーケンサを利用した次世代分子標的薬. 東京理科大学『科学フォーラム』,33(7): 30-33, 2016
  • 小沢正晃、宮本悦子:ポストゲノム時代の創薬開発, 理大科学フォーラム : 東京理科大学科学教養誌,33(7):30-33(2016)

書籍

  • Miyamoto-Sato, E., Ohashi, H., Sasaki H., Nishikawa J. and Yanagawa H. (eds.): Transcription Factor Regulatory Networks – Springer Protocols: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology 1164, ISBN 978-1-4939-0804-2 (2014)

その他(報道)

Etsuko Miyamoto-Sato Professor
Labo’s Website

Selected publications:

  • 1.Lijuan Huang, Masaaki Ozawa, Etsuko Miyamoto‐Sato:Development of a novel conditional knockdown mouse based on YB‐1 protein degradation.  GENES TO CELLS 23(9):733-737(2018)
  • 2. Ohashi,H.,Miyamoto-Sato,E.:Cell-free technologies for proteomics and protein engineering. PPL. 23(9):819-827(2016)
  • 3. Shinzawa, M., Konno, H., Qin, J., Akiyama, N., Miyauchi, M., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa, H., Akiyama, T. and Inoue, J.: Catalytic subunits of the phosphatase calcineurin interact with NF-κB-inducing kinase (NIK) and attenuate NIK-dependent gene expression. Sci. Rep., 5:10758 (2015)
  • 4. Ohashi, H., Hasegawa, M., Wakimoto, K. and Miyamoto-Sato, E.: Next-generation sequencing technologies for multiomics approaches including interactome sequencing. Biomed Res. Int., 2015:104209 (2015)
  • 5. Ohashi, H., Fujimori, S., Hirai, N., Yanagawa H. and Miyamoto-Sato, E.: Analysis of Transcription Factor Networks Using IVV Method. Methods Mol. Biol., 1164:15-22 (2014)
  • 6. Akiyama, T., Shiraishi, T., Qin, J., Konno, H., Akiyama, N., Shinzawa, M., Miyauchi, M., Takizawa, N., Yanai, H., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa H., Yong, W., Shou, W. and Inoue, J.: Mitochondria–nucleus shuttling FK506-binding protein 51 interacts with TRAF proteins and facilitates the RIG-I-like receptor-mediated expression of type I IFN. PLoS ONE, 9(5):e95992 (2014)
  • 7. Ohashi, H. and Miyamoto-Sato, E.: Toward personalized medicine mediated by mRNA display-based interactome approaches. Int. J. Mol. Sci., 5(4):6717-6724 (2014)
  • 8. Ohashi, H., Ishizaka, M., Hirai, N. and Miyamoto-Sato, E.: Efficiency of puromycin-based technologies mediated by release factors and a ribosome recycling factor. Protein Eng. Des. Sel., 26(8):533-537 (2013)
  • 9. Fujimori S., Hirai N., Ohashi H., Masuoka K., Nishikimi A., Fukui Y., Washio T., Oshikubo T., Yamashita T. and Miyamoto-Sato, E.: Next-generation sequencing coupled with a cell-free display technology for high-throughput production of reliable interactome data. Sci. Rep., 2:691 (2012)
  • 10. Fujimori, S., Hino, K., Saito, A., Miyano, S. and Miyamoto-Sato, E.: PRD: A protein–RNA interaction database. Bioinformation, 8(15):729-730 (2012)
  • 11. Fujimori, S., Hirai, H., Masuoka, K., Oshikubo, T., Yamashita, T., Washio, T., Saito, A., Nagasaki, M., Miyano, S. and Miyamoto-Sato, E.: IRView: a database and viewer for protein interacting regions. Bioinformatics, 28(14):1949-1950 (2012)
  • 12. Ohashi, H. and Miyamoto-Sato, E.: A next generation evolutionary molecular engineering system and the future prospects. Viva Origino, 40(suppl):25 (2012)
  • 13. Ozawa, Y., Saito, R., Fujimori, S., Kashima, H., Ishizaka, M., Yanagawa, H., Miyamoto-Sato E. and Tomita, M.: Protein complex prediction via verifying and reconstructing the topology of domain-domain interactions. BMC Bioinformatics, 11:350. (2010)
  • 14. Miyamoto-Sato, E., Fujimori, S., Ishizaka, M., Hirai, N., Masuoka, K., Saito, R., Ozawa, Y., Hino, K., Washio, T., Tomita, M., Yamashita, T., Oshikubo, T., Akasaka, H., Sugiyama, J., Matsumoto, Y. and Yanagawa, H.: A comprehensive resource of interacting protein regions for refining human transcription factor networks. PLoS ONE, 5(2):e9289 (2010)
  • 15. Matsumura, N., Tsuji, T., Sumida, T., Kokubo, M., Onimaru, M., Doi, N., Takashima, H., Miyamoto-Sato, E. and Yanagawa, H.: mRNA display selection of a high-affinity, Bcl-XL-specific binding peptide. FASEB J., 24(7):2201-2210 (2010)