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中野研究室Nakano Lab.

中野 直子 准教授Naoko Nakano
大阪大学医学部免疫学教室（岸本忠三教授）にて学位取得後、日本学術振興会特別研究員を経て、Institut de Genetique et de Biologie Moleculaire et Cellulaire （Strasbourg,France）のDr.Diane Mathisの研究室でポストドクトラルフェロー。1996年10月より本学生命科学研究所生命工学技術部門助教授。
研究室ホームページ
生体は病原微生物などの外来異物から身を守るための防御機構を備えている。免疫系の細胞は自己の体を構成している分子と外来異物を識別し、異物を非自己として認識する。異物の侵入に対し、生体分子とは異なる異物の構造上の特徴に基づくパターン認識レセプターを介して、自然免疫応答が最初に誘導される。更に異物一つ一つの構造の違いを識別する抗原レセプターを介した獲得免疫応答が起こり、異物の排除が行われる。免疫応答は従って自己と外来異物である非自己を識別することが重要であり、生体はこの識別を誤ると、本来異物に向けられるはずの免疫応答が自分自身の体に向けられ、自己免疫病に陥ることになる。私たちの研究室では、免疫系の自己と非自己の識別を制御する機構に焦点をあて、その調節を担う制御性T細胞の胸腺内分化機構ならびに、生体内の自己の細胞でおきる変異に対し、免疫監視機構がどのようにして非自己とみなして免疫応答を誘導するかに関して、実験モデルマウスを用いて研究を行っている。

免疫系における自己と非自己、がんの識別

私たちの体は、外来異物や病原体の侵入による感染を防御するだけでなく、自己の細胞に起こるDNAの変異や、それによりストレスのかかった細胞に対して応答を起こすための免疫監視機構を備えている。免疫細胞は自分自身の細胞に対して寛容化しているが、DNAの変異により異常が起きた細胞に対し、免疫応答を起こす。この反応は自己の細胞に対する反応であるため抑制する機構が働く一方、その応答がうまく制御されないと自己の細胞を攻撃する自己免疫応答を起こす原因にもなる。私たちは、このような自己と非自己、がんに対する反応の制御機構を明らかにするために、皮膚がん誘導マウスモデルを作製して、免疫応答の解析を行っている。

γδT細胞による異常細胞の認識と自己免疫応答の制御

私たちの体を覆う皮膚は異物の侵入から体を防御する最前線にあり、表皮の基底層では表皮細胞が分裂、増殖を繰り返し恒常性が保たれている。表皮細胞は紫外線や発がん物質などによりDNAの損傷を起こすが、皮膚には細胞の異常を監視している自然免疫系の細胞が存在している。これまでの解析で皮膚がん誘導マウスにおける遺伝子の変異や皮膚への紫外線照射によるDNA損傷反応を誘導すると、表皮で免疫監視をおこなっているγδT細胞が異常シグナルを認識して活性化し、これらの細胞によって免疫応答が開始されることが明らかになった。これにより刺激を受けた抗原提示細胞が皮膚の抗原を取り込みT細胞に提示し、T細胞によって活性化した抗原特異的なB細胞により表皮細胞に発現した抗原に対する抗体産生が誘導された。一連の応答は異常細胞を排除する防御反応であるが、刺激を繰り返すと皮膚炎や自己抗体による組織の破壊が起こる。私たちは、この抗体産生にいたる細胞間相互作用を担う分子、更にこれら反応によって起こる自己免疫応答の分子機構について解析している。

樹状細胞によるがん抗原の提示と細胞傷害性T細胞の誘導

マウスの皮膚にがん細胞を移植すると、がん細胞を攻撃する様々な免疫細胞が浸潤する。がん細胞には、がん化の過程で誘導された特有な抗原が発現しており、これらの抗原が抗原特異的なT細胞やB細胞の標的となる。抗原を取り込んだ樹状細胞は、リンパ節に抗原を運び、そこで抗原を認識するT細胞に抗原を提示する。樹状細胞はこの時、T細胞の活性化や分化にかかわるシグナルをT細胞に送り、様々な機能をもったT細胞が分化する。このとき誘導された細胞傷害性T細胞はがん細胞を攻撃するが、がんが増殖を続けるとT細胞は疲弊し機能できなくなる。また、がんを取り巻く環境が変化し、免疫応答を抑制する細胞が増加する。近年、これらの抑制シグナルをブロックすることにより、がんに対する細胞傷害性を高めることが可能であることが示されている。

TNFレセプタースーパーファミリー分子による免疫応答の制御

抗原提示を受けたT細胞は、そのとき受け取る補助シグナルやサイトカインシグナルの違いにより、異なる機能を有するT細胞に分化する。私たちは、がんや自己抗原を取り込み抗原提示する樹状細胞を明らかにし、これらの細胞がT細胞に抗原提示するときに用いる分子のなかで、がん細胞に対して細胞傷害性の高いT細胞を誘導する分子の解析を行っている。私たちは主に、TNFレセプタースーパーファミリー分子を介して、T細胞とがんの血管内皮細胞を活性化し、免疫応答を改善する方法の開発をめざしている。

実績

論文

  • 1. Saito T. Yano M. Ohki Y. Tomura M. and Nakano N. Occludin expression in epidermal γδT cells in response to epidermal stress causes them to migrate into draining lymph nodes. J. Immunol. 199: 62-71, 2017
  • 2. Shibuya K., and Nakano N. Interleukin-2 drives immature double negative thymocytes into γδT cells expressing Foxp3 on a stromal cell line in vitro. Biochem. Biophys. Res. Commn. 452: 912-919, 2014
  • 3. Ohkura N., Hamaguchi M., Morikawa H., Sugimura K., Tanaka A., Ito Y., Osaki M., Tanaka Y., Yamashita R., Nakano N., Huehn J., Fehling H. J., Sparwasser T., Nakai K. and Sakaguchi S. T cell receptor stimulation-induced epigenetic changes and Foxp3 expression are independent and complementary events required for Treg cell development. Immunity 37: 785-799, 2012
  • 4. Han S., Asoyan A., Rabenstein H., Nakano N. and Obst R. Role of antigen persistence and dose for CD4+ T-cell exhaustion and recovery. Proc. Natl. Acad. Sci. 107: 20453-20458, 2010 Han S., Asoyan A., Rabenstein H., Nakano N. and Obst R. Role of antigen persistence and dose for CD4+ T-cell exhaustion and recovery. Proc. Natl. Acad. Sci. 107: 20453-20458, 2010
  • 5. Shimura E., Hozumi N., Kanagawa O., Metzger D., Chambon P., Radtke F., Hirose S. and Nakano N. Epidermal γδT cells sense precancerous cellular dysregulation and initiate immune responses. Int. Immunol. 22: 329-340, 2010
  • 6. Hozumi N., Kohyama M. and Nakano N. Regulatory T cells in mice expressing exogenous self-antigens. Recent Developments in Immunology. Research Signpost. 1: 73-95,2008
  • 7. Nakano N., Hosokawa H., Kohyama M. and Hozumi N. NFAT-mediated expression of TGF-β1 in tolerant T cells. J. Immunol. 178: 3067-3075, 2007
  • 8. Yoshida K., Martin T., Yamamoto K., Dobbs C., Munz C., Kamikawaji N., Nakano N, Rammensee H., Sasazuki T., Haskins K., and Kikutani H. : Evidence for shared recognition of a peptide ligand by a diverse panel of non-obese diabetic mice-derived, islet-specific, diabetogenic T cell clones Int. Immunol. 14: 1439-1447, 2002
  • 9. Yamashiro H., Odani Y., Hozumi N. and Nakano N. Hierarchical signaling thresholds determine the fate of naïve CD4+ T cells: partial priming leads naïve T cells to unresponsiveness. Biochem. Biophys. Res. Commun. 299: 148-154, 2002
  • 10. Yamashiro H., Hozumi N. and Nakano N. Development of CD25+ T cells secreting transforming growth factor β 1 by altered peptide ligands expressed as self antigens. Int. Immunol. 14: 857-865, 2002
  • 11. Nakano N., Rooke R.,Benoist C. and Mathis D. Positive selection of T cells induced by viral delivery of neopeptides to the thymus. Science 275: 678-683, 199
Naoko Nakano Associate Professor
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Selected publications:

  • Han S., Asoyan A., Rabenstein H., Nakano N. and Obst R. Role of antigen persistence and dose for CD4+ T-cell exhaustion and recovery. Proc. Natl. Acad. Sci. 107: 20453-20458, 2010
  • Shimura E., Hozumi N., Kanagawa O., Metzger D., Chambon P., Radtke F., Hirose S. and Nakano N. Epidermal γδ T cells sense precancerous cellular dysregulation and initiate immune responses. Int. Immunol. 22: 329-340, 2010
  • Nakano N., Hosokawa H., Kohyama M. and Hozumi N.　NFAT-mediated expression of TGF-β1 in tolerant T cells. J. Immunol. 178: 3067-3075, 2007
  • Yamashiro H., Hozumi N. and Nakano N. Development of CD25+ T cells secreting transforming growth factor β1 by altered peptide ligands expressed as self antigens. Int. Immunol. 14: 857-865, 2002
  • Nakano N., Rooke R., Benoist C. and Mathis D. Positive selection of T cells induced by viral delivery of neopeptides to the thymus. Science 275: 678-683, 1997