Scientists

教授

新田　剛にった たけし

分子病態学部門
免疫学、分子生物学

研究テーマ

  • 胸腺微小環境の形成機構
  • T細胞の正の選択・負の選択
  • 胸腺の退縮のしくみと意義
  • ガンマデルタT細胞の生成機構
  • 免疫細胞の進化的起源
研究室ホームページ

経歴

1996年山口大学農学部卒業。1998年同大学大学院修士課程修了。2002年東京医科歯科大学大学院医学系研究科修了、博士（医学）取得。2002年より徳島大学疾患ゲノム研究センター研究員〜講師。2011年国立国際医療研究センター研究所 室長。2014年東京大学大学院医学系研究科 准教授。2024年より本学生命医科学研究所 分子病態学部門 教授。

 

私たちの免疫系の司令塔であるT細胞は、胸腺という臓器でつくられます。胸腺の中では、未熟なT細胞の集団から有用なものだけが選抜され、成熟してT細胞となり、自分に反応する有害なT細胞は細胞死をおこして除去されます。このような「正の選択」「負の選択」によって、さまざまな病原体に反応するのに自分には反応しないT細胞がつくられ、私たちの免疫系を成立させています。すなわち、胸腺は免疫系の最大の特徴である「自己・非自己の識別」において中心的な役割を果たす臓器です。私たちの研究室では、胸腺でT細胞がつくられるしくみを明らかにし、免疫系の基本原理を理解することをめざしています。

胸腺微小環境の形成機構

胸腺の中では、さまざまなストロマ細胞（“構造細胞”とも呼ばれる）が立体的なメッシュワーク構造をつくり、未熟なT細胞を支えています。ストロマ細胞には、胸腺上皮細胞、線維芽細胞、血管内皮細胞などがあり、それぞれが巧みに連携し、さらに未熟T細胞とも相互作用しながらユニークな微小環境を形成し、T細胞の成熟・選択をなしとげています。私たちはこのような胸腺微小環境の形成と細胞間相互作用のしくみを分子レベルで明らかにしていきます。

T細胞の正の選択・負の選択

胸腺は大まかに外側の皮質と内側の髄質に分けられ、それぞれの領域に特徴的な胸腺上皮細胞 – 皮質上皮細胞（cTEC）と髄質上皮細胞（mTEC） – が存在します。cTECとmTECは自己タンパク質の分解産物であるペプチドをMHC分子にのせて提示します。未熟T細胞は、ランダムな遺伝子再編成によってつくられたT細胞受容体（TCR）でペプチドとMHCを認識し、正の選択・負の選択を受けます。未熟T細胞の生と死を分けるこの劇的な運命決定はどのように制御されているのか？ 正の選択・負の選択を引き起こす自己ペプチドはどのようなしくみで作られるのか？ さらに、自己と非自己の境目はどのように決まるのか？ 私たちはこれらの免疫学の根源的な課題の解明に挑戦しています。

胸腺の退縮のしくみと意義

胸腺は、加齢とともに退縮します。胸腺の退縮は、ヒトでは青年期に始まり、臓器サイズの減少、組織構造の変容や喪失、脂肪化、そしてT細胞生成能の著しい低下をもたらします。このような変化は免疫器官のなかでも胸腺に特有の現象です。また、妊娠時や激しいストレスを受けた時にも、胸腺の一時的な退縮がみられます。加齢に伴う胸腺退縮は胸腺ストロマ細胞の変化が原因であることが示されていますが、退縮のカギとなるストロマ細胞や細胞間相互作用、分子機序はわかっていません。そもそも、なぜ胸腺は退縮する必要があるのかも明らかになっていません。私たちは胸腺退縮のメカニズムと生理的意義の解明をめざし、ストロマ細胞の変化に着目しながら研究を進めています。

γδ（ガンマデルタ）T細胞の生成機構

ここまでで述べてきたT細胞とは、α鎖とβ鎖からなるTCRをもつαβT細胞です（一般的にT細胞といえばαβT細胞です）。胸腺では、もうひとつ別の系統のT細胞が作られます。それがγδT細胞。γ鎖とδ鎖からなるTCRをもつT細胞です。γδT細胞はαβT細胞と異なり、ペプチド/MHCを認識せず、皮膚、呼吸器、消化器などの粘膜組織に多く存在し、感染時の炎症反応や感染細胞の排除に寄与しています。また、がん細胞の排除や、逆にがん細胞を促進する作用、損傷組織の修復など、多様な機能をもつことが注目されています。γδT細胞が胸腺でつくられるしくみについては、未だ多くが謎に包まれています。私たちはγδT細胞の発生のしくみについて、TCRシグナル伝達と胸腺微小環境の２つの観点で研究を進めています。

免疫細胞の進化的起源

免疫系とは、多くの免疫細胞が複雑に連携し、複数の異なるしくみによって病原体を排除する機構の複合体であるといえます。このような複雑なしくみは、生物の進化の過程でより多くの子孫を残すため、それぞれの生態や生息環境にあわせて形づくられてきました。免疫系を進化生物学的にとらえることは、免疫系がどのように成り立っているかを知るための重要なアプローチです。私たちは、T細胞のシグナル伝達経路を主な題材として、重要な遺伝子や細胞のしくみがどのように進化してきたのかを探っています。
進化遺伝学者 テオドシウス・ドブジャンスキー曰く、
「進化的考察のない生物学には何の意味もない。」
免疫の進化を探る研究は生物学の王道といえます。私たちと一緒に、王道を歩いてみませんか。

代表的な業績

著書
新田　剛「コウモリはウイルスを抱いて空を翔ぶ – 生き物たちのネオ免疫学」　ブックマン社（2023/5/9）ISBN-13:978-4893089601
https://bookman.co.jp/book/b625010.html

論文

  1. Muro R, Narita T, #Nitta T, Takayanagi H. Spleen tyrosine kinase mediates the γδTCR signaling required for γδT cell commitment and γδT17 differentiation. Front Immunol 13, 1045881, 2023. #責任著者
  2. #Nitta T. Mesenchymal stromal cells in the thymus. Inflamm Regen, 42, 33, 2022. #責任著者
  3. Yan M, Komatsu N, Muro R, Huynh NC, Tomofuji Y, Okada Y, Suzuki HI, Takaba H, Kitazawa R, Kitazawa S, Pluemsakunthai W, Mitsui Y, Satoh T, Okamura T, Nitta T, Im SH, Kim CJ, Kollias G, Tanaka S, Okamoto K, Tsukasaki M, Takayanagi H. ETS1 governs pathological tissue-remodeling programs in disease-associated fibroblasts. Nat Immunol, 23, 1330-1341, 2022.
  4. Mino N, Muro R, Ota A, Nitta S, Lefebvre V, #Nitta T, Fujio K, Takayanagi H. The transcription factor Sox4 is required for thymic tuft cell development. Int Immunol, 34, 45-52, 2022. #責任著者
  5. #Nitta T, Ota A, Iguchi T, Muro R, Takayanagi H. The fibroblast: an emerging key player in thymic T cell selection. Immunol Rev, 302, 68-85, 2021. #責任著者
  6. #Nitta T, Takayanagi H. Non-epithelial thymic stromal cells: Unsung heroes in thymus organogenesis and T cell development. Front Immunol, 11, 620894, 2021. #責任著者
  7. #Nitta T, Tsutsumi M, Nitta S, Muro R, Suzuki EC, Nakano K, Tomofuji Y, Sawa S, Okamura T, Penninger JM, #Takayanagi H. Fibroblasts as a source of self-antigens for central immune tolerance. Nat Immunol, 21, 1172-1180, 2020. #共同責任著者
  8. Tsukasaki M, Asano T, Muro R, Huynh NC, Nakano K, Komatsu N, Okamoto K, Okamura T, Nitta T, Takayanagi H. OPG production matters where it happened. Cell Rep, 32, 108124, 2020.
  9. Muro R, Takayanagi H, #Nitta T. Retroviral gene transduction into T-cell progenitors for analysis of T cell development in the thymus. Methods Mol Biol, 2111, 193-203, 2020. #責任著者
  10. Muro R, Takayanagi H, #Nitta T. T cell receptor signaling for γδT cell development. Inflamm Regen, 39,6, 2019. #責任著者
  11. *Narita T, *Nitta T, Nitta S, Okamura T, Takayanagi H. Mice lacking all of the Skint family genes. Int Immunol, 30, 301-309, 2018. *同等筆頭著者
  12. Muro R, Nitta T, Kitajima M, Okada T, Suzuki Rasal3-mediated T cell survival is essential for inflammatory responses. Biochem Biophys Res Commun, 496, 25-30, 2018. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.12.159.
  13. *Muro R, *#Nitta T, Nakano K, Okamura T, #Takayanagi H, #Suzuki H. gdTCR recruits the Syk/PI3K axis to drive proinflammatory differentiation program. J Clin Invest, 128, 415-426, 2018. doi: 10.1172/JCI95837. *同等筆頭著者#共同責任著者
  14. Nitta T, Kochi Y, Muro R, Tomofuji, Y, Okamura T, Murata S, Suzuki H, Sumida T, Yamamoto K, Takayanagi H. Human thymoproteasome variations influence CD8 T cell selection. Sci Immunol, 2, eaan5165, 2017.
  15. Nagashima K, Sawa S, Nitta T, Tsutsumi M, Okamura T, Penninger JM, Nakashima T, Takayanagi H. Identification of subepithelial mesenchymal cells that induce IgA and diversify gut microbiota. Nat Immunol, 18, 675-682, 2017.
  16. Nitta T, Muro R, Shimizu Y, Nitta S, Oda H, Ohte Y, Goto M, Yanobu R, Narita T, Takayanagi H, Yasuda H, Okamura T, Murata S, Suzuki H. The thymic cortical epithelium determines the TCR repertoire of IL-17-producing gdT cells. EMBO Rep, 16, 638-653, 2015.
  17. *Nakagawa Y, *Ohigashi I, *Nitta T, *Sakata M, Tanaka K, Murata S, Kanagawa O, Takahama Y. Thymic nurse cells provide microenvironment for secondary TCRa rearrangement in cortical thymocytes. Proc Natl Acad Sci USA, 109, 20572-20577, 2012. *同等筆頭著者
  18. Nitta T, Murata S, Sasaki K, Fujii H, Mat Ripen A, Ishimaru N, Koyasu S, Tanaka K, Takahama Y. Thymoproteasome shapes immunocompetent repertoire of CD8+ T cells. Immunity 32, 29-40, 2010.
  19. Nitta T, Nitta S, Lei Y, Lipp M, Takahama Y. CCR7-mediated migration of developing thymocytes to the medulla is essential for negative selection to tissue-restricted antigens. Proc Natl Acad Sci USA 106, 17129-17133, 2009.
  20. *Hikosaka Y, *Nitta T, Ohigashi I, Yano K, Ishimaru N, Hayashi Y, Matsumoto M, Matsuo K, Penninger JM, Takayanagi H, Yokota Y, Yamada H, Yoshikai Y, Inoue J, Akiyama T, Takahama Y. The cytokine RANKL produced by positively selected thymocytes fosters medullary thymic epithelial cells that express autoimmune regulator. Immunity 29, 438-450, 2008. *同等筆頭著者

 

 

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